Ribociclib片优势：
Kisqali(Ribociclib片)是诺华2017年3月推出的乳腺癌治疗药品。在服用前，我们先了解下着药品对乳腺癌的作用：
在体外试验中，能够导致细胞周期的G1期停滞，降低乳腺癌细胞株的细胞增殖。
在体内试验中，单独使用能够减少肿瘤体积，与抗雌激素药(来曲唑)联用，可抑制肿瘤生长或增加。
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20191258 |
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| 药物名称 | Ribociclib |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 激素受体阳性、HER-2 阴性、早期乳腺癌 |
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| 试验专业题目 | 一项在激素受体阳性、HER-2 阴性、早期乳腺癌患者中评估Ribociclib联合内分泌治疗作为辅助疗法疗效和安全性的研究 |
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| 试验通俗题目 | 使用Ribociclib进行辅助治疗的新研究 |
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| 试验方案编号 | CLEE011O12301C/TRIO033；版本号2.0 | 方案最新版本号 | 4.0 |
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| 版本日期: | 2020-08-27 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
在HR-阳性、HER-2阴性、解剖学分期II期和解剖学分期III期的早期乳腺癌患者中比较Ribociclib联合内分泌治疗相对于内分泌治疗的iDFS
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 任何特异性筛选程序之前获得了签署姓名和日期的患者知情同意书（PICF）。 | | 2 | 签署PICF时患者≥18岁。 | | 3 | 患者为随机分组时或开始辅助内分泌治疗时（取决于哪一种情况先出现）绝经状态已知的女性或男性。绝经后状态定义为：患者接受了双侧卵巢切除术；或年龄≥ 60岁；或年龄< 60岁，且闭经12个月或12个月以上（未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制），且促卵泡生成素（FSH）和血浆雌二醇处于当地绝经女性正常值范围内。如果服用他莫昔芬或托瑞米芬，且年龄<60岁，则FSH和血浆雌二醇水平在绝经后范围内。 | | 4 | 具有组织学确定的单侧原发性浸润性乳腺癌，且具有初次细胞学或组织学诊断日期（例如确认BC诊断的病理学报告日期）为随机分组之前18个月内的患者。如果所有病灶的组织病理学检测均能达到入选标准5和6中的要求，则具有多发源点和/或多个病灶的肿瘤患者也有资格纳入本研究中。 | | 5 | 当地实验室在最近一次分析的组织样本中确定患有为ER和/或PgR阳性的乳腺癌的患者。 | | 6 | 患者患有原位杂交试验阴性或免疫组化（IHC）状态0或1+的HER-2阴性乳腺癌。如果IHC状态为2+，则要求原位杂交（FISH、CISH或SISH）为阴性，以确定HER-2阴性状态（基于当地实验室检测的最近分析的组织样本）。 | | 7 | 患者（在中国入组的患者除外）手术标本中留存的肿瘤组织可以提交至中心实验室（注：在接受系统的新辅助治疗且病理学完全缓解的患者中，必须在初始诊断时或新辅助治疗给药前存档肿瘤组织）。 | | 8 | 手术切除后肿瘤被完全切除、最终手术标本显微镜切缘无肿瘤、且属于如下所列分期之一的患者： 1）解剖学分期III期或 ；2）解剖学分期IIB期或；3）为如下所列的解剖学分期IIA期：I. N1或；II. N0，且： i. 3级，或；ii. 2级，符合以下任意标准： Ki67 ≥ 20%或 、Oncotype DX乳腺复发评分≥26或、 Prosigna/PAM50分类为高风险或、MammaPrint分类为高风险或、EndoPredict EPcli风险评分分类为高风险 | | 9 | 如果有临床指症，筛选之前，患者已按照研究中心指南完成辅助和/或新辅助化疗。 | | 10 | 如果有临床指症，筛选之前，患者已按照研究中心指南完成辅助放疗。 | | 11 | 患者无研究中辅助内分泌治疗的禁忌症，且计划接受内分泌治疗至少5年（从随机分配开始）。 | | 12 | 签署PICF时，患者可能已经接受了任何标准新辅助和/或内分泌治疗（ET），但是应该在ET的初次开始日期后的12个月内完成随机分组。为保留生育能力而实施的卵巢抑制或短期内分泌治疗并不视为新辅助/辅助内分泌治疗。如果患者正在接受他莫昔芬作为辅助内分泌治疗，随机分组之前需要5个半衰期的洗脱期（即35天）（该期间，患者可以使用AI）。 | | 13 | 患者的ECOG评分为0分或1分。 | | 14 | 按照下列当地实验室结果确定患者具有足够的骨髓和器官功能： 1）中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5 × 109/L；2）血小板≥100 ×109/L；3）血红蛋白≥9.0 g/dL；4）根据肾脏病膳食改良（MDRD） 公式估算的肾小球滤过率（eGFR）≥ 30 mL/min/1.73m2； 5）丙氨酸转氨酶（ALT） < 2.5 × 正常范围上限（ULN）；6）天冬氨酸转氨酶（AST） < 2.5 × ULN ；7）总血清胆红素< ULN；总胆红素≤ 3.0 × ULN或具有明确记录的Gilbert综合征的患者中直接胆红素≤ 1.5 × ULN ；8）国际标准化比值（INR） ≤ 1.5 （除非患者正在接受抗凝剂治疗，并且INR在随机前7天内处于该抗凝剂的预期用途的治疗范围内。） ；9）随机分组之前，患者的如下所列实验室结果必须位于正常限值内，或使用补充剂矫正之后位于正常限值内（当地实验室结果值应记录为矫正后正常）： 血钾、血镁、总血钙（使用血清白蛋白矫正之后）。 | | 15 | 中心实验室评估的标准12-导联心电图，如下所列：1）筛选时QTcF间期（使用Fridericia’s校正）< 450 msec；2）静息状态心率为50-90次每分钟（通过ECG测定）。 | | 16 | 患者愿意且能够依从计划的访视、治疗、实验室检测以及其他研究程序。 | | 17 | 随机分组之前14天内，育龄期女性（CBP），定义为所有生理学上能够怀孕的女性（额外信息见入选标准#18 ）, 必须具有经过验证的阴性血清妊娠结果（β-hCG）。 | | 18 | CBP女性必须愿意使用高度有效的避孕措施。研究治疗期间以及停止治疗之后21天，须持续避孕。 |
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| 排除标准 | | 1 | 患者接受了任何CDK4/6抑制剂。 | | 2 | 随机分组之前最近2年内，患者为了降低乳腺癌的风险（“化学预防”）或因为骨质疏松症接受了他莫昔芬、雷洛昔芬或AI治疗。患者同时使用激素替代治疗。 | | 3 | 患者接受过累积剂量为450 mg/m2的蒽环类或更高剂量多柔比星的治疗，900 mg/m2或更高剂量表柔比星的治疗。 | | 4 | 已知对Ribociclib和/或内分泌治疗的任何辅料过敏的患者（例如，罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症、葡萄糖-半乳糖吸收不良以及大豆过敏）。 | | 5 | 具有局部淋巴结外的乳腺癌远端转移（依据AJCC第8版第IV期）和/或根治性手术之后的复发证据。 | | 6 | 除辅助ET外，患者正在伴随使用其他抗肿瘤治疗（请参见入选标准#12）。 | | 7 | 随机分组之前14天内，患者接受了重大手术、化疗或放疗。 | | 8 | 随机分组当天患者未从与既往抗癌治疗相关的临床和实验室急性毒性中恢复，NCI CTCAE（国立癌症研究所不良事件通用术语标准）4.03版≤ 1级。不适用于具有任何等级脱发和闭经和/或2级神经病变的患者，允许其进入本研究。 | | 9 | 患者具有伴随浸润性恶性肿瘤，或治疗于随机分组之前2年内完成的既往浸润性恶性肿瘤。注：充分治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌或治愈性切除的原位宫颈癌患者有资格入选。 | | 10 | 已知具有人免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者（不强制要求进行测试，除非当地法规要求）。 | | 11 | 已知具有活动期乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者（不强制要求进行测试，除非当地法规要求）。 | | 12 | 有临床意义、未控制的心脏疾病和/或心脏复极化异常。包括任何如下所列之一：进入研究之前6个月内记录在案的心肌梗死（MI）、心绞痛、症状性心包炎或冠状动脉旁路移植术病史；有记录的心脏病；通过多门控采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）确定的左心室射血分数（LVEF）< 50％（不强制要求进行测试）；QT延长综合征、特发性猝死家族史或充血性QT延长综合征，或任何如下所列：1）尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险因素，包括未校正的低钙血症、低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史 2）无法停止或使用安全药物替代的已知具有延长QT间期和/或引起TdP风险的伴随药物（例如，本研究治疗之前5个半衰期或7天内）3）无法测定QTcF间期；有临床意义的心律失常（例如：室性心动过速）、完全左束支传导阻滞、高度房室（AV）传导阻滞（例如：双支阻滞、莫氏II型和III度AV阻滞）；未控制的动脉高压，且收缩血压> 160 mmHg。 | | 13 | 随机分组之前7天内，患者服用下列任何食物或药物：1）已知为强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂的伴随药物、草药补充剂和/或水果（例如：葡萄柚、柚子、杨桃、塞维利亚柑桔）及果汁；2）治疗窗口期较短，且主要通过CYP3A4/5代谢的药物。 | | 14 | 开始研究治疗之前2周内患者正在接受或已经接受了全身性糖皮质激素治疗，或未完全从这种治疗的不良反应中恢复。 | | 15 | 患者出现可能会显著改变口服研究治疗吸收的GI功能受损或GI疾病（例如：未控制的溃疡性疾病、未控制的恶心、呕吐或腹泻、吸收不良综合征或小肠切除）。 | | 16 | 经研究者判断，患者伴随其他任何重度和/或不能控制的医学状况，会引起不可接受的安全性风险、参与临床研究的禁忌症或影响对研究方案依从性（例如：慢性胰腺炎、慢性活动期肝炎、肝硬化或其他任何显著肝脏疾病、活动期未治疗或未控制的真菌、细菌或病毒感染、要求全身性抗细菌治疗的活动期感染等），或患者预期寿命小于等于5年。 | | 17 | 随机化前30天内或试验药物的5个半衰期内（以较长者为准）参加过涉及试验药物的其他研究，或参加过被判定为与本试验不具有科学或医学相容性的任何其他类型的医学研究。如果患者已入组或计划入组另一项不涉及试验用药物的研究，则需要获得医学监查员的同意以确定合格性。 | | 18 | 妊娠或哺乳期女性，和计划在研究期间妊娠或哺乳的女性。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:Ribociclib
| 用法用量:片剂；规格200mg；口服，一天一次，每次400mg；用药时程：于28天周期的第1到21天中，每天口服一次，持续至随机分组后36个月（大约为39个周期。
| | 2 | 中文通用名:阿那曲唑片/Anastrozole Tablets
| 用法用量:片剂；规格1mg；口服，一天一次，每次1mg；用药时程：连续用药，共计60个月（或服用同等剂量的来曲唑片）。
| | 3 | 中文通用名:来曲唑片/Letrozole Tablets
| 用法用量:片剂；规格2.5mg；口服，一天一次，每次2.5mg；用药时程：连续用药，共计60个月（或服用同等剂量的阿那曲唑片）。
| | 4 | 中文通用名:醋酸戈舍瑞林缓释植入剂/Goserelin Acetate Sustained-Release Depot/诺雷得
| 用法用量:注射液；规格3.6mg；皮下注射，每4周一次，共计60个月（适用于绝经前女性和男性）。
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:阿那曲唑片/Anastrozole Tablets
| 用法用量:片剂；规格1mg；口服，一天一次，每次1mg；用药时程：连续用药，共计60个月（或服用同等剂量的来曲唑片）。
| | 2 | 中文通用名:来曲唑片/Letrozole Tablets
| 用法用量:片剂；规格2.5mg；口服，一天一次，每次2.5mg；用药时程：连续用药，共计60个月（或服用同等剂量的阿那曲唑片）。
| | 3 | 中文通用名:醋酸戈舍瑞林缓释植入剂/Goserelin Acetate Sustained-Release Depot/诺雷得
| 用法用量:注射液；规格3.6mg；皮下注射，每4周一次，共计60个月（适用于绝经前女性和男性）。
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 在HR-阳性、HER-2阴性、解剖学分期II期（即：N1；或N0 [T2-3，N0]，并G2-3和/或Ki67 ≥ 20％，G1排除在外）和解剖学分期III期的早期乳腺癌绝经前和绝经后女性以及男性中比较ribociclib联合ET相对于ET的iDFS | 随访时 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 无复发生存期：自随机化之日起至首次发生局部浸润性乳腺癌复发、区域浸润性复发、远端复发或死亡（任何原因）事件的时间。 | 随访时 | 有效性指标 | | 2 | 无远端疾病生存期：自随机化之日起至首次发生远端复发、死亡（任何原因）、或第二原发性非乳腺浸润性癌（不包括皮肤基底细胞癌或皮肤磷状细胞癌）事件的时间。 | 随访时 | 有效性指标 | | 3 | 总生存期：自随机化至因任何原因导致死亡的时间。 | 随访时 | 有效性指标+安全性指标 | | 4 | 患者报告结局：EORTC QLQ-C30的身体功能子量表评分将作为关注的主要PRO变量。EORTC QLQ-C30总体健康状况/QoL量表评分、EORTC QLQ-C30的情感功能和社会功能子量表评分、EORTC QLQ-BR23的乳腺癌症状量表、以及EQ-5D-5L的VAS、HADS的焦虑和抑郁评分将作为关注的次要PRO变量。 | 随访时 | 有效性指标+安全性指标 | | 5 | 评估治疗方案的安全性和耐受性：不良事件（AEs）实验室和心电图（ECG）异常的发生率和严重程度 | 随访时 | 安全性指标 |
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