Tepotinib片优势：
MET基因扩增是EGFR靶向治疗耐药的重要原因。是制药巨头默克开发的口服MET抑制剂，2018年ESMO年会报道了Tepotinib联合吉非替尼治疗MET阳性，EGFR靶向治疗耐药的亚洲晚期非小细胞肺癌的II期临床研究。研究结果显示MET免疫组化IHC 3+的患者中位无进展生存期为8.3个月；MET基因扩增的患者中位无进展生存期更达到 21.2个月。
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20192576 |
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| 药物名称 | Tepotinib片 |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | （局部晚期或转移性）非小细胞肺癌 |
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| 试验专业题目 | 一项tepotinib 治疗具有MET 外显子14跳跃突变或MET 扩增的非小细胞肺癌的II 期试验 |
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| 试验通俗题目 | tepotinib 治疗（局部晚期或转移性）非小细胞肺癌的II 期试验 |
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| 试验方案编号 | MS200095-0022 | 方案最新版本号 | 8.0 |
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| 版本日期: | 2020-01-17 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的： 第1部分：队列A（METex14跳跃突变）： 基于对以下患者的独立审查，评估tepotinib在晚期（局部晚期或转移性）非小细胞肺癌受试者中的有效性（根据实体瘤疗效评价标准[RECIST]1.1版确定的客观缓解（经确认的完全缓解[CR]或部分缓解[PR]） 第1部分：队列B（MET扩增）： 基于对以下患者的独立审查，评估tepotinib在晚期（局部晚期或转移性）非小细胞肺癌受试者中的有效性（根据RECIST 1.1版确定的客观缓解[经确认的CR或PR]） 第2部分：队列C（METex14跳跃突变的确证性部分） 基于对以下患者的独立审查，评估tepotinib在晚期（局部晚期或转移性）非小细胞肺癌受试者中的有效性（根据RECIST 1.1版确定的客观缓解[经确认的CR或PR]）
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | II期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无最大年龄岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 在任何试验特异性筛选程序之前，受试者或其法定代理人签署了知情同意书； | | 2 | 男性或女性，年龄≥18岁（或者如果根据当地法律和法规的成年年龄>18岁，则需要达到成年年龄[例如，在日本应≥20岁]） | | 3 | 通过IRC确认疾病可测量（根据RECIST 1.1版）； | | 4 | 东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0或1； | | 5 | 女性受试者如果不在妊娠期，不在哺乳期，而且至少符合以下一种情况，则可以参加研究：a. 不属于附录VIII中定义的具有生育能力的女性 或者b.育龄期女性必须同意从研究治疗第一次给药开始前2周至治疗期间以及研究治 疗最后一次给药后至少4周使用本研究方案附录VIII中详述的高效避孕方法 （即，每年失败率低于1%的方法）。育龄期女性在入组前的妊娠试验（血清 β-HCG检测）结果必须为阴性。 | | 6 | 男性受试者必须同意从研究治疗第一次给药开始至治疗期间以及研究治疗最后一 次给药后至少3个月内使用本研究方案附录VIII中详述的高效避孕方法（即，每年 失败率低于1%的方法），他们的育龄女性伴侣也必须使用，并且在此期间不得捐献精子。男性受试者应始终同时使用避孕套等屏障方法。 | | 7 | 经组织学或细胞学证实的晚期（局部晚期或转移性）NSCLC（所有类型，包括鳞 状和肉瘤样）； | | 8 | 未经治疗的一线患者，或接受过不超过2线既往治疗的经治疗患者 | | 9 | 受试者存在MET突变，即1.血浆和/或组织中存在METex14跳跃突变（通过中心实验室或通过具有适当监 管状态的测定法来确定）的受试者将入组本试验。对于这些受试者，需要足够的肿瘤组织和/或血浆来进行额外的检测2.仅血浆中MET扩增定义为LBx检测结果阳性（通过中心实验室或通过具有适当监管状态的测定法来确定）3.基于对12例LBx选定受试者的中期分析结果：仅组织中MET扩增定义为TBx检 测结果阳性，MET基因拷贝数增加至少4个（通过中心实验室或通过具有适当监管状态的测定法来确定）。 |
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| 排除标准 | | 1 | 有症状脑转移的受试者神经系统不稳定，和/或需要增加在2周内增加类固醇剂量和/或在2周内接受既往立体定向放射外科/伽玛刀治疗，和/或在开始治疗前4周内接受其他既往脑转移治疗。患有软脑膜疾病的受试者不符合要求； | | 2 | 根据国家癌症研究所-不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）4.03版，来自以前抗 癌治疗的任何未痊愈的≥2级毒性； | | 3 | 需要在试验治疗第一次给药前14天内进行输血。 | | 4 | 脑转移是唯一可测量病灶的受试者。 | | 5 | 具有预测抗EGFR治疗敏感性的EGFR激活突变特征的受试者； | | 6 | 具有预测抗ALK治疗敏感性的ALK重排特征的受试者； | | 7 | 在试验治疗第一次给药前21天内以抗肿瘤为目的的既往化疗、生物治疗、放射治疗、激素治疗、靶向治疗或其它试验性抗癌治疗（不包括病灶部位的姑息性放射治疗）。 | | 8 | 实验室检查值和器官功能，血液系统功能不全：血红蛋白< 8.5 g/dL；中性粒细胞< 1.5 × 109/L；血小板< 100 × 109/L。 | | 9 | 肝功能不全：总胆红素>1.5 x 正常值范围上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶 （AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT） 3×ULN；对于有肝转移的受试者：总胆红素> 1.5 × ULN，AST/ALT > 5 × ULN | | 10 | 肾功能不全：重度肾损害，表现为：血清肌酐≥ 1.5 × ULN；肌酐清除率（CrCl） < 30 mL/min，通过Cockcroft-Gault公式计算（如果计算得到 的CrCl < 30 mL/min，研究者可能会要求24小时CrCl以进行确认）。在这种情况下， 应排除24小时CRCl<30 mL/min的受试者）CrCl (mL/min) = [140 – 年龄（岁）× 体重（kg）] 72 × 血清肌酐(mg/dL) {× 0.85，对于女性受试者} | | 11 | 一般标准，既往接受靶向HGF/c-Met通路的其它药物进行治疗； | | 12 | 心功能受损a.超声心动图确定的左心室射血分数<45%（除非有临床指征，否则不需要对没 有充血性心力衰竭病史的受试者进行筛选评估）b.严重心律失常c.不稳定型心绞痛d.纽约心脏学会III级和IV级心力衰竭e.试验开始前12个月内发生过心肌梗死f.症状性心包积液f. 症状性心包积液 | | 13 | 标准治疗无法控制的高血压（未稳定至150/90 mmHg） | | 14 | NSCLC以外肿瘤的病史或现病史，不包括经根治性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、宫 颈原位癌，或者其他经过根治性治疗且至少5年无疾病迹象的癌症 | | 15 | 吞咽困难、吸收不良或其它慢性胃肠道疾病病史，或可能妨碍测试产品依从性和/ 或吸收的病症 | | 16 | 第1天试验治疗前28天内接受过大手术 | | 17 | 已知感染人免疫缺陷病毒，或活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染 | | 18 | 药物滥用、活动性感染或其它急性或慢性医学或精神疾病，或根据研究者的判断 可能会增加参与试验风险的实验室异常 | | 19 | 已知对任何试验治疗成分存在超敏反应 | | 20 | 已知对任何试验治疗成分存在超敏反应 | | 21 | 无民事行为能力或限制民事行为能力 | | 22 | 被主要研究者认为会妨碍受试者参加试验的任何其它原因 | | 23 | 过去30天内参与过另一项临床试验。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:Tepotinib片
| 用法用量:片剂；规格100mg；给药方式：口服，每日1次，每次5片，用药时程：每日服用直至疾病进展
| | 2 | 中文通用名:Tepotinib片
| 用法用量:片剂；规格250mg；给药方式：口服，每日1次，每次2片，用药时程：每日服用直至疾病进展
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 客观缓解率 | 在第1周期第1天访视后，每6周进行一次评估，持续9个月，之后每12周评估一次，直到受试者出现疾病进展、死亡或撤回同意书 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 抗肿瘤活性 | 在第1周期第1天访视后，每6周进行一次评估，持续9个月，之后每12周评估一次，直到受试者出现疾病进展、死亡或撤回同意书。 | 有效性指标 | | 2 | 患者报告结局(Q-5D-5L、EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13) | 从第1周期第1天起每6周填写一次调查问卷，持续9个月，此后每12周填写一次，直至出现疾病进展、死亡或撤回知情同意书。 | 有效性指标 | | 3 | 安全性终点 | 从签署主知情同意书开始直至整个试验期间。 | 有效性指标 | | 4 | 药代动力学终点，包括但不限于由血浆浓度推导出的CL/f和V/f。 | 第1周期第1天和第2周期第1天给药前、给药后1.5小时和给药后4小时。 | 有效性指标+安全性指标 | | 5 | 生物标志物终点 | ctDNA 探索性分析在第3周期、第5周期给药前和研究结束时；探索性生物标志物在筛选期、从第1周期第1天起每2周期第1天给药前和研究结束时。 | 有效性指标 |
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