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在有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中,评估alpelisib(BYL719)联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性(图1)


BYL719的优势:
alpelisib(BYL719)联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者的维持治疗

临床试验详情:

一、题目和背景信息

登记号CTR20201098
相关登记号
药物名称BYL719
药物类型化学药物
临床申请受理号企业选择不公示
适应症alpelisib(BYL719)联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者的维持治疗
试验专业题目在有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中评估alpelisib(BYL719)联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性的两部分、多中心、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照的III期研究
试验通俗题目在有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中,评估alpelisib(BYL719)联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性
试验方案编号CBYL719G12301方案最新版本号V01
版本日期:2021-01-08方案是否为联合用药
二、申请人信息

1、试验目的
三、临床试验信息

在紫杉烷联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗进行诱导治疗(一线疗法)后有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中,与alpelisib匹配安慰剂相比较,评价alpelisib联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性。

2、试验设计
试验分类安全性和有效性试验分期III期设计类型平行分组
随机化随机化盲法双盲试验范围国际多中心试验
3、受试者信息
年龄18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)

性别男+女

健康受试者
入选标准
1参加研究之前必须签署知情同意书。
2在签署知情同意书时受试者为 ≥ 18岁成人,在进行任何试验相关活动之前要按照当地指南签署知情同意书。
3受试者患有经组织学检查证实的晚期HER2阳性乳腺癌(不适于手术的局部病变或转移性病变)。
4仅适用于第2部分:经诺华指定的中心实验室确定受试者入组前肿瘤组织中存在PIK3CA突变。必须提供由新活检或存档的活检组织制得的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织块或FFPE未染色玻片。
5受试者已接受研究前诱导治疗(即最多6个周期(且包括第6个周期)的紫杉烷(多西他赛、紫杉醇或nab-紫杉醇)联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)。如果是因毒性停药,允许应用至少4个周期的紫杉烷治疗。
6受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0或1。
7受试者有充分的骨髓和器官功能,如以下实验室检查值定义(由中心实验室评估合格性)(详见研究方案)
排除标准
1既往接受过任何PI3K、mTOR或AKT抑制剂治疗的受试者。
2已知对alpelisib、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或其辅料过敏的受试者。
3筛选时为炎性乳腺癌的受试者。
4同时应用其他抗癌治疗的受试者,除外HR阳性受试者的内分泌治疗。
5Child Pugh评分为B或C的受试者。
6随机前 ≤ 4周内应用了放疗或 ≤ 2周内应用了局部姑息性放疗,且尚未从这些治疗的相关副作用(除外脱发)中恢复至 ≤ 1级的受试者。
7并发恶性肿瘤或研究入组3年内有恶性肿瘤的受试者,但除外经充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑素瘤性皮肤癌或经根治性切除的宫颈癌。
8有CNS受累的受试者。如果受试者符合以下3项标准,则合格参加试验: ? 研究开始前 ≥ 28天已完成了CNS转移的既往治疗(包括放疗和/或手术) ? 筛选时CNS肿瘤是临床稳定的 ? 受试者没有应用类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移
9在研究前诱导治疗期间或之后、在首次给药alpelisib(或在第2部分给药alpelisib/alpelisib匹配安慰剂)之前有疾病进展证据的受试者。
10根据FPG和HbA1c,确诊为I型糖尿病或未能控制的II型糖尿病的受试者(参见入选标准7)。
11根据研究者判断,有胃肠道(GI)功能损害或胃肠道疾病,可明显改变研究药物吸收(例如,溃疡性疾病、不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术)的受试者。
12筛选1年内已知有急性胰腺炎病史的受试者或是有慢性胰腺炎既往史的受试者
13未能控制的高血压,定义为收缩压(SBP)≥ 160 mmHg和/或舒张压(DBP)≥ 100 mmHg,伴或不伴抗高血压药物。在筛选前允许开始应用或调整抗高血压药物。
14有任何其他重度和/或未能控制的并发疾病的受试者,经研究者判断,这些疾病将限制受试者参加临床研究(例如,慢性活动性肝炎[除非当地法规或相关要求规定,否则不强制检测])、重度肝功能损害等)。
15目前记录有肺部炎症/间质性肺疾病的受试者(应审核研究入组前为肿瘤评估目的进行的胸部计算机断层扫描(CT)影像学资料,以确认没有相关的肺部并发症存在)。
16存在有临床意义的、未能控制的心脏病和/或有近期心脏事件的受试者(详见研究方案)
17有重度皮肤反应病史的受试者,如史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、多形性红斑(EM)或中毒性表皮坏死松解症(TEN),或药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性综合征(DRESS)。
18有未缓解的颌骨骨坏死(ONJ)的受试者
19目前正在接受以下任何药物治疗的受试者,且不能在治疗开始前至少7天停用: a. 强效CYP3A4诱导剂 b. BCRP抑制剂 c. 蒽环类药物
20目前正在应用全身性皮质类固醇治疗的受试者或研究药物开始给药前 ≤ 2周内应用了全身性皮质类固醇治疗的受试者,或尚未完全从此类治疗副作用中恢复的受试者。
21有生育能力的女性受试者(定义为所有生理上有能力怀孕的女性),除非她们在应用研究治疗期间和停止研究治疗后7个月内使用高效的避孕方法。(高效避孕方法类型详见研究方案)
22开始研究治疗前,正在哺乳(哺乳期)的受试者或通过血清(hCG)试验阳性确认已妊娠的受试者。
23应用研究治疗期间以及停止alpelisib、曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗后1周内,不愿意在性交中使用避孕套的性活跃男性受试者。男性参与者不能在上述时间段内捐献精子。最终按照当地法规执行,并将在ICF中进行描述。
24在研究治疗开始前30天内或在所用试验产品5个半衰期内(以时间较长者为准)参加过先前研究性试验的受试者。
25受试者不能理解和遵守研究说明和要求。
4、试验分组
试验药
序号名称用法
1中文通用名:BYL719
英文通用名:BYL719
商品名称:NA
剂型:片剂
规格:50mg;200mg
用法用量:剂量:第一部分队列A300mg;队列B 250mg;队列C 200mg;第二部分剂量取决于第一部分确定的安全推荐剂量。用法用量:以上均每日一次;
用药时程:21 天为一个周期,每日 一次持续给药
对照药
序号名称用法
1中文通用名:安慰剂
英文通用名:Placebo
商品名称:NA
剂型:片剂
规格:50mg;200mg
用法用量:剂量:第一部分队列A300mg;队列B 250mg;队列C 200mg;第二部分剂量取决于第一部分确定的安全推荐剂量。用法用量:以上均每日一次;
用药时程:21 天为一个周期,每日 一次持续给药
5、终点指标
主要终点指标及评价时间
序号指标评价时间终点指标选择
1第一部分:alpelisib联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的前6周内,alpelisib各剂量水平的剂量限制性毒性发生率6周安全性指标
2第二部分:PFS,基于当地研究者评估并采用RECIST 1.1标准16.7个月有效性指标
次要终点指标及评价时间
序号指标评价时间终点指标选择
1第一部分:安全性:根据不良事件通用术语标准(CTCAE)版本4.03:不良事件发生率、类型和严重程度 耐受性:所有药物组分的给药中断、剂量降低、剂量强度和暴露持续时间6周安全性指标
2第一部分:按时间点和剂量水平的alpelisib浓度的汇总统计30周有效性指标+安全性指标
3第二部分:总生存期63个月有效性指标
4第二部分:安全性:根据CTCAE版本4.03的标准:不良事件发生率、类型和严重程度,包括实验室检查值、生命体征、肝脏评估和心脏评估的变化 耐受性:所有药物的给药中断、剂量降低、剂量强度和暴露持续时间63个月安全性指标
5第二部分:确认缓解的ORR,确认缓解的CBR,确认缓解的DOR,及TTR(基于当地放射学评估并使用RECIST 1.1标准)。16.7个月有效性指标
6第二部分:按时间点的alpelisib浓度汇总统计30周有效性指标+安全性指标
7第二部分:FACT-B试验结局指数(TOI)评分较基线的变化。至FACT-B的TOI评分5分明显恶化的时间16.7个月安全性指标
8第二部分:按照基线ctDNA评估的PIK3CA突变状态,基于当地放射学评估并采用RECIST 1.1标准确定PFS16.7个月有效性指标
9第二部分:至ECOG体能状态较基线明确恶化的时间16.7个月有效性指标
6、数据安全监查委员会(DMC)

7、为受试者购买试验伤害保险

四、研究者信息
1、主要研究者信息

序号机构名称主要研究者国家或地区省(州)城市
1复旦大学附属肿瘤医院胡夕春中国上海市上海市
2上海交通大学医学院附属瑞金医院沈坤炜中国上海市上海市
3天津医科大学肿瘤医院佟仲生中国天津市天津市
4辽宁省肿瘤医院孙涛中国辽宁省沈阳市
5吉林大学白求恩第一医院李薇中国吉林省长春市
6哈尔滨肿瘤医院蔡莉中国黑龙江省哈尔滨市
7河北医科大学第四医院宋振川中国河北省石家庄市
8青岛大学附属医院王海波中国山东省青岛市
9西安交大附属第一医院杨谨中国陕西省西安市
10江苏省人民医院殷咏梅中国江苏省南京市
11江苏省肿瘤医院冯继锋中国江苏省南京市
12浙江大学医学院附属邵逸夫医院赵文和中国浙江省杭州市
13安徽省立医院潘跃银中国安徽省合肥市
14湖南省肿瘤医院欧阳取长中国湖南省长沙市
15中山大学孙逸仙纪念医院刘强中国广东省广州市
16浙江省肿瘤医院王晓稼中国浙江省杭州市
17南昌市第三医院王红中国江西省南昌市
18中山大学第三医院吴祥元中国广东省广州市
19山东省肿瘤医院王永胜中国山东省济南市
20华中科技大学同济医学院附属协和医院程晶中国湖北省武汉市
21四川省肿瘤医院李卉中国四川省成都市
22中国医科大学附属第一医院滕月娥中国辽宁省沈阳市
23大连医科大学附属第二医院李曼中国辽宁省大连市
24贵州省肿瘤医院冉立中国贵州省贵阳市
25北京大学人民医院王殊中国北京市北京市
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
序号名称审查结论批准日期/备案日期
1复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会同意2020-06-22
2复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会同意2021-09-23
六、试验状态信息
1、试验状态

进行中 (招募中)

2、试验人数
目标入组人数国内: 80 ; 国际: 登记人暂未填写该信息;
已入组人数国内: 2 ; 国际: 登记人暂未填写该信息;
实际入组总人数国内: 登记人暂未填写该信息; 国际: 登记人暂未填写该信息;
3、受试者招募及试验完成日期
第一例受试者签署知情同意书日期国内:2021-03-15;     国际:登记人暂未填写该信息;
第一例受试者入组日期国内:2021-03-29;     国际:登记人暂未填写该信息;
试验完成日期国内:登记人暂未填写该信息;     国际:登记人暂未填写该信息;

在有PIK3CA突变的HER2阳性晚期乳腺癌患者中,评估alpelisib(BYL719)联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为维持治疗的有效性和安全性(图2)

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