帕博利珠单抗注射液优势：用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗； 用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20201460 |
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| 相关登记号 | 无 |
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| 药物名称 | 帕博利珠单抗注射液 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 联合同步放化疗（顺铂单药同步外照射治疗序贯近距离放疗）用于高危、局部晚期宫颈癌（LACC）的根治性治疗 |
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| 试验专业题目 | 一项评估放化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗高危、局部晚期宫颈癌的随机、Ⅲ期、双盲研究（KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047） |
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| 试验通俗题目 | 采用放化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗高危局部、晚期宫颈癌 |
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| 试验方案编号 | KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047 | 方案最新版本号 | 01 |
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| 版本日期: | 2021-01-06 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
比较同步放化疗（顺铂单药同步外照射治疗序贯近距离放疗）联合或不联合帕博利珠单抗（MK-3475）治疗高危、局部晚期宫颈癌的安全性和有效性
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 患有高危局部晚期（FIGO 2014 IB2-IIB期且淋巴结阳性，或FIGO 2014 III-IVA期）宫颈癌。 | | 2 | 组织学确认为鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌。 | | 3 | 既往未接受任何针对宫颈癌的根治性外科手术、放疗或系统治疗（包括试验用药物），且未接受免疫治疗。 | | 4 | 在首次研究干预给药前7天内，ECOG体能状态为0或1。 | | 5 | 女性，签署知情同意书当日年龄≥18岁。 | | 6 | 受试者必须不处于妊娠期或哺乳期，且至少符合以下条件之一：1）不是具有生育能力的女性（WOCBP）；2）是WOCBP，从治疗期间到末次帕博利珠单抗或安慰剂给药后至少120天以及放化疗结束后至少180天，采用一种对使用者依赖性低的高效避孕方法（每年失败率<1%），或停止以异性性交作为首选日常生活方式（长期持续禁欲），并且同意期间不因生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）给他人或冷冻/贮藏供自己使用。 | | 7 | 受试者（或法律上可接受的代表，如适用）提供研究的书面知情同意。 | | 8 | 根据本地研究者中心的研究者/影像学评估，受试者具有影像学可评估的病灶。 | | 9 | 能够提供满足方案要求的源自肿瘤病变的粗针穿刺或切除活检的组织样本。 | | 10 | 方案定义的充分器官功能，检测样本须在开始研究治疗前7天内采集。 |
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| 排除标准 | | 1 | 受试者具有除入选标准2允许的其他组织学亚型。 | | 2 | 分期为FIGO 2014 IVB期。根据RECIST 1.1具有转移性病灶证据（包括近头侧L1水平以上或腹股沟区域淋巴结）。 | | 3 | 曾接受过子宫切除术（定义为切除整个子宫），或者将子宫切除术作为其最初宫颈癌治疗的一部分。 | | 4 | 患有双侧肾积水，除非至少一侧已植入支架或通过定位肾脏造口术解决，或者根据研究者的意见，视为轻度和无临床意义。 | | 5 | 具有无法使用腔内近距离放疗或腔内和插植近距离放疗联合治疗的解剖结构或肿瘤几何学或任何其他原因或禁忌。 | | 6 | 在首次研究治疗前30天内曾接种或即将接种活疫苗。 | | 7 | 在第1疗程的第1天之前，在给药前6周或药物的5个半衰期内（以较短者为准）接受了系统免疫刺激制剂、集落刺激因子、干扰素、白细胞介素和组合疫苗治疗。 | | 8 | 曾接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物治疗，或接受针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体的药物治疗。 | | 9 | 在随机分组之前4周内，接受了系统性抗癌治疗（包括研究性药物）。 | | 10 | 受试者目前正在参加或在随机分组前4周内参加研究性药物的试验或使用研究性器械。 | | 11 | 具有顺铂的任何禁忌症。 | | 12 | 首剂研究用药前7天内，诊断为免疫缺陷或正在接受慢性系统性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 | | 13 | 过去3年期间，患有正在进展或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤。 | | 14 | 对帕博利珠单抗和/或其任何辅料存在重度超敏反应（≥3级）。 | | 15 | 过去2年期间，患有需要系统治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用疾病修正药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 | | 16 | 患有需进行类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或当前患有（非感染性）肺炎。 | | 17 | 有需要系统性治疗的活动性感染。 | | 18 | 已知HIV感染史。 | | 19 | 已知乙型肝炎（定义为HBsAg反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到HCV RNA [定性]）感染史。 | | 20 | 具有任何病症、治疗、实验室异常、或其他情况的病史或当前证据，且这些因素可能会增加研究参与或研究干预给药相关风险或可能会干扰研究结果的解释，且根据研究者的判断，这些因素导致受试者不适合入组本研究。 | | 21 | 患有已知精神疾病或药物滥用疾病，且这些疾病可能会干扰受试者配合研究要求的能力。 | | 22 | 曾接受异基因组织/实体器官移植。 | | 23 | 根据RECIST 1.1具有转移性病灶证据（包括近头侧L1水平以上、腹股沟区域淋巴结）。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:帕博利珠单抗注射液
英文通用名:Pembrolizumab Injection
商品名称:可瑞达 | 剂型:注射剂
规格:100mg/4mL
用法用量:200 mg (前5次给药)；400 mg (后15次给药)； 静脉输注
用药时程:1）前5次给药每3周1次（每个21天周期的第1天）； 2）完成前5次输注后，每6周1次（每个42天周期的第1天），最多给药15次； 时程最长约两年 | | 2 | 中文通用名:注射用顺铂
英文通用名:Cisplatin for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:每支20mg
用法用量:40 mg/m2; 静脉输注
用药时程:每周一次，共5次输注 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:安慰剂注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:NA
用法用量:静脉输注
用药时程:1）前5次给药每3周1次（每个21天周期的第1天）； 2）完成前5次输注后，每6周1次（每个42天周期的第1天），最多给药15次； 时程最长约两年 | | 2 | 中文通用名:注射用顺铂
英文通用名:Cisplatin for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:每支20mg
用法用量:40 mg/m2; 静脉输注
用药时程:每周一次，共5次输注 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 基于研究者根据实体瘤评价标准1.1版评估，或由研究者评估的疑似疾病进展的组织病理学确诊的无进展生存期，从随机分组至首次发生任何原因所致的经确认的疾病进展或死亡的时间（以先发生者为准）。 | 大约34个月 | 有效性指标 | | 2 | 总生存期（OS），定义为自随机分组至因任何原因死亡的时间。 | 大约42个月 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 基于盲态独立中心根据RECIST 1.1评估的无进展生存期，从随机分组至首次发生任何原因所致的经确认的疾病进展或死亡的时间（以先发生者为准）。 | 大约34个月 | 有效性指标 | | 2 | 2年无进展生存率：2年时未出现无进展生存事件（基于研究者根据RECIST 1.1的评估，或基于疑似疾病进展的组织病理学确诊[当根据RECIST 1.1没有放射学疾病进展时]）的受试者比例。 | 大约34个月 | 有效性指标 | | 3 | 2年无进展生存率（基于盲态独立中心审查根据RECIST 1.1的评估）：2年时未出现无进展生存事件的受试者比例。 | 大约34个月 | 有效性指标 | | 4 | 3年总生存率：3年时未出现总生存期事件的受试者比例。 | 大约42个月 | 有效性指标 | | 5 | 对于在入组研究时具有可测量疾病的所有随机分配受试者，基于研究者根据RECIST 1.1基于盲态独立中心审查，按照RECIST 1.1评估的同步放化疗后12周时的完全缓解率。 | 大约34个月 | 有效性指标 | | 6 | 对于在入组研究时具有可测量疾病的所有随机分配受试者，基于研究者根据RECIST 1.1评估的客观缓解率。 | 大约34个月 | 有效性指标 | | 7 | 对于在入组研究时具有可测量病灶的所有随机分配受试者，基于盲态独立中心审查，根据RECIST 1.1评估的同步放化疗完成后12周时的完全缓解率。 | 大约34个月 | 有效性指标 | | 8 | 对于在入组研究时具有可测量病灶的所有随机分配受试者，基于盲态独立中心审查，根据RECIST 1.1评估的客观缓解率。 | 大约34个月 | 有效性指标 | | 9 | 根据PD-L1表达状态（根据按照联合阳性评分， CPS）分层分析的总生存期和无进展生存期（基于研究者根据RECIST 1.1的评估，或基于组织病理学确诊的疑似疾病进展[当根据RECIST 1.1没有影像学疾病进展时]）。 | 大约42个月 | 有效性指标 | | 10 | 根据PD-L1表达状态（按照联合阳性评分）分析的总生存期和无进展生存期（由盲态独立中心审查根据RECIST 1.1评估）。 | 大约42个月 | 有效性指标 | | 11 | 无进展生存期2：从随机分组至受试者经下一线治疗后出现疾病进展或任何原因所致死亡的时间（以先发生者为准）。 | 大约42个月 | 有效性指标 | | 12 | 欧洲癌症研究与治疗组织生活质量调查问卷EORTC QLQ-C30整体评分和身体机能子量表评分。 | 大约42个月 | 有效性指标+安全性指标 | | 13 | 欧洲癌症研究与治疗组织生活质量调查问卷（宫颈癌症状评分）EORTC CX24症状特殊量表评分。 | 大约42个月 | 有效性指标+安全性指标 | | 14 | 不良事件以及导致研究治疗停止的不良事件 。 | 大约42个月 | 安全性指标 |
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