Durvalumab的优势：
可以适用于局部晚期不可切除的食管鳞癌患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20202712 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | Durvalumab 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | JXSL2000134 |
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| 适应症 | 局部晚期不可切除的食管鳞癌 |
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| 试验专业题目 | 一项评价度伐利尤单抗联合根治性同步放化疗治疗局部晚期不可切除的食管鳞癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III 期临床研究 |
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| 试验通俗题目 | 度伐利尤单抗联合根治性同步放化疗用于局部晚期不可切除的食管鳞癌患者 |
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| 试验方案编号 | D910SC00001 | 方案最新版本号 | 1.0 |
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| 版本日期: | 2020-04-30 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的: 1.在所有随机化患者中评估度伐利尤单抗+ dCRT与安慰剂+ dCRT 相比的有效性。 2.在肿瘤PD-L1 高表达的患者中评估度伐利尤单抗+ dCRT 与安慰剂+ dCRT 相比的有效性。 次要目的: 1.以OS 为指标，评估度伐利尤单抗+ dCRT 与安慰剂+ dCRT 治疗相比的有效性 2.以APF24、ORR、DoR、DCR、TTP、PFS2 和OS36 为指标，进一步评估度伐利尤单抗+dCRT 与安慰剂+ dCRT 治疗相比的有效性。 3.采用患者自报结果的测量指标，评估度伐利尤单抗+ dCRT 组患者与安慰剂+ dCRT 组患者相比的患者自报症状、机能和HRQoL。 4.评估度伐利尤单抗与dCRT 合并治疗的PK 特征。 5.研究度伐利尤单抗的免疫原性。 6.研究度伐利尤单抗与dCRT 合并治疗的免疫原性。 安全性目的： 1.在ESCC 患者中评估度伐利尤单抗+ dCRT 与安慰剂+ dCRT 相比的安全性和耐受性特征。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 能够签署知情同意书，包括遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。 | | 2 | 在执行任何研究规定步骤、采样和分析前提供已签字并注明日期的书面ICF | | 3 | 在采集遗传分析样本之前，提供签署并注明日期的遗传研究书面知情同意书（可选）。 | | 4 | 在签署ICF时，年龄≥18岁。对于在日本入选的年龄<20岁患者，应获得患者及其法定代表的书面知情同意。 | | 5 | 组织学或细胞学证实的ESCC，且为局部晚期（II-IVA期，根据AJCC第8版）。根据主要研究者评估，已被认为适合进行dCRT（根治性放化疗），并且基于有记录的意见认为不可切除。 | | 6 | 在筛选时和随机化时， WHO/ ECOG PS评分为0或1分。 | | 7 | 基线时患者存在至少1个既往未接受放疗、符合RECIST 1.1标准的靶病灶。必须在随机化前28天内通过CT或MRI进行肿瘤评估。 | | 8 | 既往未暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗细胞程序性死亡配体2（抗PD-L2）抗体。既往未暴露于治疗性抗肿瘤疫苗。 | | 9 | 在随机化之前，必须获知参比实验室使用Ventana SP263 PD-L1 IHC检测确证的肿瘤PD-L1状态。这样，所有患者都必须能提供筛选前3个月内采集的可用肿瘤样本，或者在筛查期间进行新的肿瘤活检。筛选期间新采集的用于活检的肿瘤病灶不应与RECIST靶病灶相同，除非没有适合活检的其他病灶，在此情况下，不得进行活检。对于单一病灶患者，如果在进行基线肿瘤评估的筛选期影像学检查前采集了活检样本，则在约2周后采集影像扫描结果。肿瘤含量有限的样本和细针吸出物样本不可接受。提交的用于确定合格性的肿瘤样本数量应足以进行PD-L1 IHC分析，并且首选福尔马林固定石蜡包埋组织快。 | | 10 | 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下： 血红蛋白≥9.0 g/dL 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L 血小板计数≥100×109/L INR≤1.5 总胆红素（TBL）≤1.5×正常值上限（ULN） AST和ALT≤2.5×ULN 血清白蛋白≥3.0 g/dL 血清肌酐≤1.5×ULN或实测肌酐清除率＞60 mL/min或根据Cockcroft-Gault公式（使用实际体重）计算的肌酐清除率＞60 mL/min： 男性 肌酐清除率= (体重 x (140-年龄))/(72 x 血清肌酐) 女性： 肌酐清除率= (体重 x (140-age))/(72 x 血清肌酐 ) x 0.85 其中CL=mL/min；血清肌酐=mg/dL | | 11 | 预期存活时间必须至少为12周。 | | 12 | 入组和随机化时体重>30 kg， BMI≥18.5 kg/m2。 | | 13 | 男女不限 | | 14 | 遗传学研究（可选）：为了入组可选的遗传学研究，患者必须提供遗传学采样和分析的知情同意书。如果患者拒绝参与基因学研究，其不会受到任何处罚或利益损失。拒绝参与遗传学研究的患者可参加主研究的任何其他方面研究。 | | 15 | 确认属于绝经后状态或绝经前女性患者的尿液或血清妊娠试验结果呈阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月将被认为绝经。以下年龄特定的要求适用： (a) ＜50岁的女性患者如果在停止外源性激素治疗后停经12个月或以上，并且其促黄体生成素和卵泡刺激素水平在机构的绝经后范围内或手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术），则认为是绝经后。 (b) ≥50岁的女性患者如果在停止所有外源性激素治疗后停经12个月或以上，放射诱导绝经且最后一次月经时间在＞1年前，化疗诱导绝经且最后一次月经时间在＞1年前 (c) 手术绝育（即，双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或完全子宫切除术）的女性有资格入选研究 |
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| 排除标准 | | 1 | 组织学或细胞学证实为小细胞食管癌、食道腺癌或其他混合癌 | | 2 | 存在远端转移证据（M1，根据AJCC第8版） | | 3 | 患者存在与气管支气管和大血管密切相关的肿瘤，并且已由研究者评估为穿孔和大量出血高风险。 | | 4 | 随机化前24周内存在气管食管瘘、完全食管梗阻、食管深部溃疡、食管穿孔或吐血证据。 | | 5 | 患者在无人为降低体重的情况下，存在任何与疾病相关的（根据研究者自行判断）显著下降。 | | 6 | 具有同种异体器官移植史。 | | 7 | 活动性或既往记录的自身免疫类疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎（憩室病除外）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎、Graves病、类风湿性关节炎、垂体炎和葡萄膜炎等]）。以下是本标准的例外情况： (a) 白癜风或脱发患者 (b) 甲状腺功能减退（如，Hashimoto综合征后）且接受稳定激素替代治疗的患者 (c) 无需全身性治疗的任何慢性皮肤疾病 (d) 可纳入近5年内无活动性疾病的患者，但是仅在咨询研究医师后方可纳入 (e) 仅依靠饮食即可控制的乳糜泻患者 | | 8 | 未受控制的并发症，包括但不限于持续感染或活动性感染、症状性充血性心脏衰竭、未受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心脏心律不齐、活动性间质性肺疾病、与伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或限制研究要求依从性、显著增加发生AE的风险或损害患者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况 | | 9 | 其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外： (a) 已接受治愈性治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前≥5年无已知活动性疾病，且复发的潜在风险低 (b) 进行适当治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣 (c) 进行充分治疗且无疾病证据的原位癌 | | 10 | 活动性原发性免疫缺陷史 | | 11 | 活动性感染，包括结核病（临床评价包括临床病史、体格检查、影像学结果和符合当地治疗原则的结核病检查）、乙型肝炎（已知HBsAg阳性结果）、丙型肝炎病毒或HIV（HIV 1/2抗体呈阳性）。既往患有HBV感染或HBV已缓解（定义为存在乙型肝炎核心抗体[anti-HBc]且不存在HBsAg）的患者有资格入组研究。丙型肝炎（HCV）抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的患者有资格入组研究。 | | 12 | 已知会对任何研究药物或其任何辅料产生过敏反应或超敏反应 | | 13 | 患者是放化疗后潜在可接受治愈性手术（例如，新辅助治疗）的候选者 | | 14 | 预期在dCRT后进展前接受挽救治疗，包括但不限于手术、EMR/ESD、立体定向放射疗法（SBRT）和光动力疗法（PDT） | | 15 | 既往接受过抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗和/或放射疗法、免疫疗法和研究药物 | | 16 | 既往接受过ESCC根治性手术（不包括EMR/ESD、局部治疗） | | 17 | 研究药物首次给药前30天内接种减毒活疫苗。注：如果入选，患者在接受研究药物治疗期间及研究药物末次给药后30天内不得接种活疫苗。 | | 18 | 研究药物首次给药前28天内进行重大手术操作（由研究者判断）。 | | 19 | 在度伐利尤单抗首次给药前14天内，正在或既往使用过免疫抑制药物。以下是本标准的例外情况： (a) 鼻内、吸入、外用类固醇或局部注射类固醇（如，关节内注射） (b) 不超过生理剂量的全身用糖皮质激素，相当于10 mg/天泼尼松或其等效物 (c) 类固醇激素，作为超敏反应的预治疗用药（如，CT扫描预治疗用药） | | 20 | 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员） | | 21 | 既往曾接受本研究的研究药物分组 | | 22 | 同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或是干预性研究的随访期 | | 23 | 随机化前4周内参与另一项研究药物临床研究 | | 24 | 随机化或治疗前，既往已参加度伐利尤单抗临床研究，不考虑治疗组分组情况 | | 25 | 怀孕或哺乳期女性患者或有生育能力的男性或女性患者在筛选至研究药物末次给药后90天期间不愿采用有效避孕措施 | | 26 | 根据研究者判断，认为患者不适合参与研究且患者不太可能依从研究步骤、限制和要求 | | 27 | 遗传学研究（可选）：参与本研究的可选遗传学研究部分的排除标准包括： (a) 既往进行同种异体骨髓移植 (b) 采集遗传血样前的120天内，输注非去白细胞全血。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:度伐利尤单抗
英文通用名:Durvalumab
商品名称:英飞凡 | 剂型:注射剂
规格:500 mg/10 ml/瓶
用法用量:1500 mg Q4W ,静脉输注
用药时程:每28天给药一次，持续至24个月或疾病进展或任何原因导致停药 | | 2 | 中文通用名:注射用顺铂
英文通用名:Cisplatin for Injection
商品名称:注射用顺铂（冻干型） | 剂型:冻干粉
规格:20 mg/支
用法用量:静脉滴注 顺铂+氟尿嘧啶组 ：每个疗程第1天，75-100 mg/m2 顺铂+卡培他滨组：第1天顺铂30 mg/m2 IV，每周一次，持续5周
用药时程:顺铂+氟尿嘧啶组 ：每个疗程第1天，q28天×2个疗程 可选：放疗完成后2个巩固疗程 顺铂+卡培他滨组：每周一次，持续5周 | | 3 | 中文通用名:氟尿嘧啶注射液
英文通用名:Fluorouracil
商品名称:氟尿嘧啶注射液 | 剂型:注射剂
规格:0.25g/10ml/支
用法用量:静脉滴注 750-1000 mg/m2，24小时IV持续输注，每日一次，第1-4天，q28天×2个疗程 可选：放疗完成后2个巩固疗程
用药时程:24小时IV持续输注，每日一次，第1-4天，q28天×2个疗程 可选：放疗完成后2个巩固疗程 | | 4 | 中文通用名:卡培他滨片
英文通用名:Capecitabine Tablets
商品名称:卓仑 | 剂型:片剂
规格:0.5g/片*12片/版*1板/1袋*1袋/1盒
用法用量:口服 第1-5天，卡培他滨800 mg/m2 PO BID，每周一次，持续5周
用药时程:第1-5天 BID，每周一次，持续5周 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:度伐利尤单抗
英文通用名:Durvalumab
商品名称:英飞凡 | 剂型:注射剂
规格:500 mg/10 ml/瓶
用法用量:1500 mg Q4W ,静脉输注，20 mg/kg
用药时程:每28天给药一次，持续至24个月或疾病进展或任何原因导致停药 | | 2 | 中文通用名:注射用顺铂
英文通用名:Cisplatin for Injection
商品名称:注射用顺铂（冻干型） | 剂型:冻干粉
规格:20 mg/支
用法用量:静脉滴注 顺铂+氟尿嘧啶组 ：每个疗程第1天，75-100 mg/m2 顺铂+卡培他滨组：第1天顺铂30 mg/m2 IV，每周一次，持续5周
用药时程:顺铂+氟尿嘧啶组 ：每个疗程第1天，q28天×2个疗程 可选：放疗完成后2个巩固疗程 顺铂+卡培他滨组：每周一次，持续5周 | | 3 | 中文通用名:氟尿嘧啶注射液
英文通用名:Fluorouracil
商品名称:氟尿嘧啶注射液 | 剂型:注射剂
规格:0.25g/10ml/支
用法用量:静脉滴注 750-1000 mg/m2，24小时IV持续输注，每日一次，第1-4天，q28天×2个疗程 可选：放疗完成后2个巩固疗程
用药时程:24小时IV持续输注，每日一次，第1-4天，q28天×2个疗程 可选：放疗完成后2个巩固疗程 | | 4 | 中文通用名:卡培他滨片
英文通用名:Capecitabine Tablets
商品名称:卓仑 | 剂型:片剂
规格:0.5g/片*12片/版*1板/1袋*1袋/1盒
用法用量:口服 第1-5天，卡培他滨800 mg/m2 PO BID，每周一次，持续5周
用药时程:第1-5天 BID，每周一次，持续5周 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 所有随机化患者中的PFS（BICR根据RECIST 1.1标准评估） | 随机分组后16周±1周开始肿瘤评估，此后为q12w ±1w，至30个月，之后q24w±2w，直至出现RECIST 1.1标准定义的影像学进展，外加进行一次额外的随访扫描。 | 有效性指标 | | 2 | 肿瘤PD-L1高表达的患者的PFS（BICR根据RECIST 1.1标准评估） | 随机分组后16周±1周开始肿瘤评估，此后为q12w ±1w，至30个月，之后q24w±2w，直至出现RECIST 1.1标准定义的影像学进展，外加进行一次额外的随访扫描。 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | OS -所有随机化患者 -肿瘤PD-L1高表达患者 | 患者入组后 | 有效性指标 | | 2 | APF24、ORR、DoR、DCR和TTP（BICR根据RECIST 1.1标准评估）、PFS2（根据当地标准临床诊疗）和OS36，分别针对： -所有随机化患者 -肿瘤PD-L1高表达患者 | 患者入组后 | 有效性指标 | | 3 | 根据EORTC QLQ-C30和QLQ-OES18量表测定的恶化时间和症状、机能和HRQoL相对基线变化 -所有随机化患者 -肿瘤PD-L1高表达患者 | 患者入组后 | 有效性指标 | | 4 | 度伐利尤单抗在血液中的浓度（例如峰浓度和谷浓度；如数据允许；稀疏采样） -所有随机化患者 -肿瘤PD-L1高表达患者 | 患者入组后 | 有效性指标 | | 5 | ADA（确证性结果：阳性或阴性；滴度[还将评估ADA中和抗体]） -所有随机化患者 -肿瘤PD-L1高表达患者 | 患者入组后 | 有效性指标 | | 6 | 度伐利尤单抗ADA的存在情况（确证性测定结果：阳性或阴性；滴度） -所有随机化患者 -肿瘤PD-L1高表达患者 | 患者入组后 | 有效性指标 | | 7 | AE、体格检查、实验室检查结果和生命体征 | 患者入组后 | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 浙江省肿瘤医院 | 陈明 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 2 | 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 | 王绿化 | 中国 | 广东省 | 深圳市 |
| 3 | 安徽省肿瘤医院 | 高劲 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 4 | 福建省肿瘤医院 | 李建成 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 5 | 苏北人民医院 | 张西志 | 中国 | 江苏省 | 扬州市 |
| 6 | 湖南省肿瘤医院 | 王晖 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 7 | 浙江大学附属第二医院 | 魏启春 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 8 | 南通市肿瘤医院 | 王高仁 | 中国 | 江苏省 | 南通市 |
| 9 | 徐州市肿瘤医院 | 赵鸿鹰 | 中国 | 江苏省 | 徐州市 |
| 10 | 河南省肿瘤医院 | 葛红 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 11 | 蚌埠医学院第一附属医院 | 江浩 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 12 | 安阳市肿瘤医院 | 郑平安 | 中国 | 河南省 | 安阳市 |
| 13 | 南方医科大学南方医院 | 王玮 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 14 | 中国医科院肿瘤医院 | 王鑫 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 15 | 河北医科大学第四医院 | 祝淑钗 | 中国 | 河北省 | 石家庄市 |
| 16 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 赵快乐 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 17 | 北京肿瘤医院 | 石安辉 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 18 | 山东省肿瘤医院 | 孟祥娇 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 19 | 福建医科大学附属泉州第一医院 | 陈子龙 | 中国 | 福建省 | 泉州市 |
| 20 | 西安交通大学第一附属医院 | 张晓智 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 21 | 重庆市肿瘤医院 | 郭启帅 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 22 | 青岛市中心医院 | 张真 | 中国 | 山东省 | 青岛市 |
| 23 | 云南省肿瘤医院 | 李文辉 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 24 | 中山大学附属第一医院 | 陈勇 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 25 | 六安市人民医院 | 荣枫 | 中国 | 安徽省 | 六安市 |
| 26 | Hospital de Base Sao Jose do Rio Preto | Gustavo Girotto | 巴西 | Sao Paulo | Sao Jose do Rio Preto |
| 27 | Lakeridge Health Oshawa | Katharine Shim | 加拿大 | ON | Oshawa |
| 28 | Okayama University Hospital | Kazuhiro Noma | 日本 | Okayama | Okayama-shi |
| 29 | Radboud Universitair Medisch Centrum | Hendrik Verheul | 荷兰 | Gelderland | Nijmegen |
| 30 | Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Sk？odowskiej-Curie | Lucjan Wyrwicz | 波兰 | Warszawa | Warszawa |
| 31 | Republican Clinical Oncology Center | Mufazalov Fagim | 俄罗斯 | Bashkortostan | Bashkortostan |
| 32 | Samsung Medical Center | Jong-Mu Sun | 韩国 | Seoul Teugbyeols | Seoul |
| 33 | Hospital Miguel Servet | Roberto Pazo Cid | 西班牙 | Aragon | Zaragoza |
| 34 | Taipei Veterans General Hospital | Ming-Huang Chen | 中国台湾 | 台北 | 台北 |
| 35 | King Chulalongkorn Memorial Hospital | Suebpong Tanasanvimon | 泰国 | Krung Thep Maha Nakhon | Bangkok |
| 36 | Emory University - Winship Cancer Institute | Nabil Saba | 美国 | GA | Atlanta |
| 37 | 中山大学附属肿瘤医院 | 陈明 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 浙江省肿瘤医院医学伦理委员会 | 修改后同意 | 2020-11-25 |
| 2 | 浙江省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-12-16 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 220 ； 国际: 600 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 18 ； 国际: 52 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-05-18； 国际：2020-10-19； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-06-14； 国际：2020-11-26； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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