一项在存在基因突变(BRAF突变)和曾接受药物治疗的中国晚期肠癌并已知情患者中评估两种研究药物的组合(encorafenib和西妥昔单抗)与现行的标准联用的药物(5-flurouracil /叶酸/伊

一项在存在基因突变(BRAF突变)和曾接受药物治疗的中国晚期肠癌并已知情患者中评估两种研究药物的组合(encorafenib和西妥昔单抗)与现行的标准联用的药物(5-flurouracil /叶酸/伊(图1)

Encorafenib硬胶囊的优势：
Encorafenib与西妥昔单抗联用，用于治疗既往接受过全身治疗的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者

临床试验详情：

一、题目和背景信息

登记号	CTR20210687
相关登记号
药物名称	Encorafenib硬胶囊曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	Encorafenib与西妥昔单抗联用，用于治疗既往接受过全身治疗的BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者
试验专业题目	一项旨在评价Encorafenib和西妥昔单抗联合治疗对比伊立替康/西妥昔单抗或输注用5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（FA）/伊立替康（FOLFIRI）/西妥昔单抗在BRAF V600E突变的转移性结直肠癌中国患者中的疗效的多中心、随机的、开放性、双臂、II期研究（含安全性导入期）
试验通俗题目	一项在存在基因突变(BRAF突变)和曾接受药物治疗的中国晚期肠癌并已知情患者中评估两种研究药物的组合(encorafenib和西妥昔单抗)与现行的标准联用的药物(5-flurouracil /叶酸/伊立替康/西妥昔单抗或伊立替康/西妥昔单抗)比较安全性和有效性的研究
试验方案编号	W00090GE202	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2021-04-21	方案是否为联合用药	否

二、申请人信息

1、试验目的三、临床试验信息

为了证明与ARRAY 818-302研究相同剂量的联用疗法（encorafenib和cetuximab）在转移后经过一到两种先前疗法后疾病发生进展的BRAF V600E突变mCRC中国本土受试者中的治疗效果是一致的，以提供桥接数据。

2、试验设计

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

3、受试者信息

年龄

18岁(最小年龄)至无上限 (最大年龄)

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1	（分子预筛）在分子预筛知情同意文件上签字并注明日期
2	（分子预筛）知情同意时年龄≥18岁的中国男性或女性受试者
3	（分子预筛）组织学或细胞学证实的转移性CRC
4	（分子预筛）就肿瘤RAS突变状态（即，批准用于RAS wt状态）而言，依照中国批准的说明书，有资格接受西妥昔单抗
5	（分子预筛）能够提供足够数量的代表性肿瘤样本进行中心实验室前瞻性BRAF突变状态检查及回顾性RAS wt状态和MSI检查
6	在筛选知情同意文件上签字并注明日期
7	知情同意时年龄≥18岁的中国男性或女性受试者
8	研究进入时，有组织学或细胞学证实的转移性且无法切除的CRC（即，筛选时不适合完全手术切除）
9	之前根据筛选前任何时间的当地检测或中心实验室检测确定肿瘤组织中存在BRAF V600E突变
10	能够提供足够数量的代表性肿瘤样本进行中心实验室前瞻性BRAF突变状态验证检查及回顾性RAS wt状态和MSI检查
11	就肿瘤RAS突变状态（即，批准用于RAS wt状态）而言，依照中国批准的说明书，有资格接受西妥昔单抗
12	转移后接受一种或两种既往方案治疗后疾病进展
13	依据1.1版RECIST证明疾病可测量
14	ECOG体能状态评分为0或1分
15	筛选和基线时具有充足的骨髓功能，要求如下： a 绝对中性粒细胞计数 ≥1.5 × 10^9/L。 b 血小板 ≥100 × 10^9/L。 c 血红蛋白 ≥9.0 g/dL。允许受试者接受输血治疗，但前提是受试者筛选前4周中接受的红细胞输注不超过两个单位
16	筛选和基线时具有充足的肾功能： a 血清肌酐 ≤1.5 × 正常值上限（ULN）或 b 根据Cockcroft-Gault 公式计算后的肌酐清除率≥50 mL/min
17	筛选和基线时具有充足的电解质，即，血清钾和镁水平位于机构的正常限值内
18	筛选和基线时具有合适的肝功能，要求如下： a 血清总胆红素 ≤1.5 × ULN和<2 mg/dL。注：若间接胆红素≤1.5 × ULN，允许总胆红素 >1.5 × ULN和≥2 mg/dL。 b 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5 × ULN或肝转移时≤5 × ULN。
19	筛选时，据Fridericia公式、心率校正后的QT间期（QTcF）的三次测定的平均值≤480 msec
20	受试者能够口服药物
21	愿意且有能力遵循计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
22	女性受试者或者绝经至少1年，或者手术绝育至少6周，或者必须同意采取适当的避孕措施
23	男性受试者必须同意采取适当的避孕措施预防配偶怀孕

排除标准

1	（分子预筛）既往接受过抗-EGFR治疗
2	（分子预筛）转移背景下接受过超过两种既往方案
3	（分子预筛）依照最新的西妥昔单抗和伊立替康当地说明书，已知有按照计划剂量接受西妥昔单抗或伊立替康的禁忌症
4	（分子预筛）已知有吉尔伯特氏综合征病史或有以下任一基因型：尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸转移酶（UGT）1A16/6、UGT1A128/28或UGT1A16/28
5	（分子预筛）柔脑膜疾病
6	（分子预筛）已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史
7	（分子预筛）已知研究治疗开始前≤12个月有需要医学干预的慢性炎性肠病或克罗恩病的病史
8	（分子预筛）已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性检查结果或已知患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病史。HIV检测必须在有权进行检测的当地的研究中心进行。
9	（分子预筛）所处职位可能导致利益冲突
10	任何RAF抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗或其他EGFR抑制剂的既往治疗
11	症状性脑转移
12	柔脑膜疾病
13	研究治疗开始前≤1周使用过任何中草药/补充剂或任何属于细胞色素P450（CYP）3A4/5中效或强效抑制剂或诱导剂的药物或食物
14	已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史
15	已知研究治疗开始前≤12个月有需要医学干预的慢性炎性肠病或克罗恩病的病史
16	心血管功能受损或临床上显著的心血管疾病，包括以下任一情况： a. 研究治疗开始前≤6个月有急性心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架放置术）病史。 b. 症状性充血性心力衰竭（即，纽约心脏学会3级或以上）。 c. 研究治疗开始前≤6个月有临床上显著的心律失常和/或传导异常的病史或现病史，不包括房颤和阵发性室上性心动过速。
17	未得到控制的重度高血压，即，虽给予治疗，但收缩压持续升高至≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg。
18	肝功能受损，即，Child-Pugh B类或C类
19	已知有吉尔伯特氏综合征病史或有以下任一基因型：UGT1A16/6、UGT1A128/28或UGT1A16/28
20	胃肠功能受损或患有可能显著改变encorafenib吸收的疾病
21	进入研究前5年内曾患有或并发恶性肿瘤*，或无申办方批准的其他非浸润性或惰性恶性肿瘤
22	研究治疗开始前≤6个月有血栓栓塞或脑血管事件*的病史
23	任何既往抗癌治疗的残留NCI CTCAE ≥2级毒性，不包括2级脱发或2级神经病变
24	已知有HIV阳性检查结果或已知患有AIDS的病史。HIV检测必须在有权进行检测的当地研究中心进行
25	活动性慢性乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）或无症状携带者或任何其他重度病毒活动性感染（例如，冠状病毒感染）。活动性肝炎是指： · HBV DNA >1000 IU/mL或>2500个拷贝/mL，阳性乙肝表面抗原和乙肝核心抗体。 · 阳性血清HCV核糖核酸（RNA）和HCV抗体。
26	依照最新的西妥昔单抗和伊立替康当地说明书，已知有按照计划剂量接受西妥昔单抗或伊立替康的禁忌症
27	受试者的病情禁止使用研究治疗药物，可能影响结果的解释，或可能增加受试者并发症风险
28	根据研究者的判定，受试者的任何医学病症可能因安全性问题或遵循研究程序问题妨碍参加临床研究
29	接受过以下任一治疗： a 研究治疗开始前在一定时期内接受过短于该治疗所采用疗程长度的周期性化疗（例如，6周的亚硝基脲、丝裂霉素-C）。 b 研究治疗开始前在≤5个半衰期或≤28天（以较短者为准）的时期内接受过贝伐珠单抗或阿柏西普之外的生物制剂（例如，抗体）、持续或间歇性小分子治疗药物或任何其他研究药物。 c 研究治疗开始前≤3周接受过贝伐珠单抗或阿柏西普治疗。 d 包括>30%骨髓的放疗。
30	首剂研究治疗开始前4周内参加过一项给予试验用药品的临床研究
31	人绒毛膜促性腺素（hCG）阳性实验室检查结果证实怀孕或在进行母乳喂养
32	所处职位可能导致利益冲突
33	在心理上无法理解研究的性质、目的及可能的后果；或其拒绝研究相关限制

4、试验分组

试验药

序号	名称	用法
1	中文通用名:Encorafenib 硬胶囊英文通用名:Encorafenib hard capsules 商品名称:NA	剂型:胶囊规格:75mg 用法用量:300 mg固定剂量encorafenib口服，QD给药用药时程:安全性导入期中的受试者接受28天一个周期的治疗;在第二阶段，随机分配的受试者接受28天一个周期，直到其疾病进展，撤回同意书，失访，或出现不可接受的毒性。
2	中文通用名:西妥昔单抗注射液英文通用名:Cetuximab 商品名称:ERBITUX	剂型:注射剂规格:5 MG/ML-（20 ML）用法用量:第一剂 400 mg/m2、静脉（IV）输注，之后是每周250 mg/m2 IV 用药时程:第一剂 400 mg/m2、静脉（IV）输注，之后是每周250 mg/m2 IV 用药时程：安全性导入期中的受试者接受28天一个周期的治疗;在第二阶段，随机分配的受试者接受28天一个周期，直到其疾病进展，撤回同意书，失访，或出现不可接受的毒性。

对照药

序号	名称	用法
1	中文通用名:氟尿嘧啶注射液英文通用名:Infusional 5-fluorouracil 商品名称:NA	剂型:注射剂规格:10mL:0.25g 用法用量:根据研究者的判断用药时程:研究第二阶段的随机受试者接受28天一个周期，直到其疾病进展，撤回同意书，失访，或出现不可接受的毒性。
2	中文通用名:盐酸伊利替康注射液英文通用名:Irinotecan Hydrochloride Injection 商品名称:开普拓	剂型:注射剂规格:40mg/2 mL 用法用量:根据研究者的判断用药时程:研究第二阶段的随机受试者接受28天一个周期，直到其疾病进展，撤回同意书，失访，或出现不可接受的毒性。
3	中文通用名:亚叶酸钙注射液英文通用名:Folinic acid injection 商品名称:同奥	剂型:注射剂规格:10mL:0.1g（80瓶）用法用量:根据研究者的判断用药时程:研究第二阶段的随机受试者接受28天一个周期，直到其疾病进展，撤回同意书，失访，或出现不可接受的毒性。
4	中文通用名:西妥昔单抗注射液英文通用名:Cetuximab 商品名称:ERBITUX	剂型:注射剂规格:5 MG/ML-（20 ML）用法用量:第一剂 400 mg/m2、静脉（IV）输注，之后是每周250 mg/m2 IV 用药时程:安全性导入期中的受试者接受28天一个周期的治疗;在第二阶段，随机分配的受试者接受28天一个周期，直到其疾病进展，撤回同意书，失访，或出现不可接受的毒性。

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	（安全性导入期）DLT评价期的DLT发生率	第1天到第28天	安全性指标
2	BIRC评估的无进展生存期（PFS），是指随机分组之日至盲态独立审查（BICR）据1.1版RECIST评估确定最早记录到疾病进展或任何原因死亡之日间的时间	从随机分组之日起至最早有记录的疾病进展或因任何原因死亡的时间	有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号	指标	评价时间	终点指标选择
1	（安全性导入期）据4.03版NCI CTCAE评估的AE和SAE的类型和严重程度	从知情同意日期到30天安全随访日期。(最长约达1年)	安全性指标
2	（安全性导入期）体格检查、生命体征、ECG、临床安全性实验室评估值的变化	从知情同意日期到30天安全随访日期。(最长约达1年)	安全性指标
3	（安全性导入期）皮肤科检查	从知情同意日期到30天安全随访日期。(最长约达1年)	安全性指标
4	（安全性导入期）体能状态（应用ECOG体能状态量表）	从知情同意日期到30天安全随访日期。(最长约达1年)	安全性指标
5	（安全性导入期）不良事件所致剂量中断、剂量调整和中止的发生率。	第1天至治疗结束(最长约达1年)	安全性指标
6	（安全性导入期）中国受试者中第1和2周期第1天的encorafenib血浆浓度和西妥昔单抗血清浓度及得出的PK参数（如AUC、Cmin、Cmax）	第1和2疗程第1天	安全性指标
7	（安全性导入期）客观缓解率ORR，是指根据BICR和研究者据1.1版RECIST进行的评估，确定最佳总体缓解为CR或PR的受试者比例。	第1天，直到有记录的疾病进展、死亡、开始后续抗肿瘤治疗;不迟于最后一剂服用后30天。	有效性指标
8	（安全性导入期）缓解持续时间DOR，是指首次文件证实缓解（CR或PR）至BICR和研究者据1.1版RECIST评估确定最早出现疾病进展或基础疾病所致死亡之日间的时间	从首次记录的反应(CR或PR)到疾病进展或因基础疾病死亡的最早时间	有效性指标
9	无进展生存期PFS，是指随机分组之日至研究者据1.1版RECIST评估确定最早记录到疾病进展或任何原因死亡之日间的时间	从随机分组日期到最早有记录的疾病进展或因任何原因死亡的时间	有效性指标
10	总体缓解率ORR（确认和未确认缓解），是指根据BICR和研究者据1.1版RECIST进行的评估，确认的（缓解未确认）最佳总体缓解为CR或PR的受试者比例	第1天，直到有记录的疾病进展、死亡、开始后续抗肿瘤治疗;不迟于最后一剂服用后30天	有效性指标
11	缓解持续时间DOR，是指首次文件证实缓解（CR或PR）至BICR和研究者据1.1版RECIST评估确定最早出现疾病进展或任何原因死亡之日间的时间	从首次记录的反应(CR或PR)到疾病进展或因基础疾病死亡的最早时间	有效性指标
12	疾病控制率DCR，是指BICR和研究者据1.1版RECIST进行的评估确定最佳总体缓解为CR、PR或SD的受试者比例	从随机分组之日起至有记录的疾病进展、死亡、开始后续抗肿瘤治疗的时间;不迟于最后一剂服用后30天	有效性指标
13	至缓解时间TTR（确认和未确认的缓解），是指随机分组之日至首次文件证实CR或PR缓解之间的时间	随机分组第一天直至首次记录CR或PR反应	有效性指标
14	总生存期OS，是指随机分组至任何原因死亡之日间的时间	第1天随机分组，直到治疗后每3个月随访一次生存情况，直到由于任何原因死亡或申办者终止研究之日(最长大约达1年)	有效性指标
15	据4.03版NCI CTCAE评估的不良事件和SAE的类型和严重程度	从知情同意日期到30天安全随访日期。(最长约达1年)	安全性指标
16	体格检查、生命体征、ECG、临床安全性实验室评估值的变化	第1天至30天随访(最长约达1年)	安全性指标
17	皮肤科检查	第1天至治疗结束(最长约达1年)	安全性指标
18	体能状态（应用ECOG体能状态量表）	第1天至30天随访(最长约达1年)	有效性指标
19	EORTC QLQ-C30调查问卷表评分较基线的变化	筛选(前第28天至前第1天)，第1疗程及后续疗程的第1天，治疗结束，30天安全随访	有效性指标
20	EQ-5D-5L调查问卷表评分较基线的变化	筛选(前第28天至前第1天)，第1疗程及后续疗程的第1天，治疗结束，30天安全随访	有效性指标
21	FACT-C调查问卷表评分较基线的变化	筛选(前第28天至前第1天)，第1疗程及后续疗程的第1天，治疗结束，30天安全随访	有效性指标
22	PGIC调查问卷表评分较基线的变化	筛选(前第28天至前第1天)，第1疗程及后续疗程的第1天，治疗结束，30天安全随访	有效性指标
23	中国受试者第1和2周期第1天的encorafenib血浆浓度和西妥昔单抗血清浓度及得出的PK参数（例如，AUC、Cmin、Cmax；只限于进行了连续采样的15例受试者）	第1和2疗程第1天	安全性指标
24	应用ARRAY-818-302研究的PK数据进行的群体PK分析	第1天直到治疗结束	有效性指标

6、数据安全监查委员会（DMC）

有

7、为受试者购买试验伤害保险

有

四、研究者信息

1、主要研究者信息

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市
3	北京大学深圳医院	王树滨	中国	广东省	深圳市
4	湖南省肿瘤医院	殷先利	中国	湖南省	长沙市
5	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
6	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
7	浙江大学医学院附属第一医院	蒋海萍	中国	浙江省	杭州市
8	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
9	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
10	中国医学科学院北京协和医院	周建凤	中国	北京市	北京市
11	上海交通大学医学院附属新华医院	沈伟	中国	上海市	上海市
12	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
13	福建省肿瘤医院	杨建伟	中国	福建省	福州市
14	河南省肿瘤医院	王居峰	中国	河南省	郑州市
15	常州市第一人民医院	王玮	中国	江苏省	常州市
16	江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院)	束永前	中国	江苏省	南京市
17	上海市东方医院(同济大学附属上海东方医院)	李进	中国	上海市	上海市
18	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张涛	中国	湖北省	武汉市
19	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	石家庄市
20	南昌大学第二附属医院	刘安文	中国	江西省	南昌市
21	南昌大学第一附属医院	熊建萍	中国	江西省	南昌市
22	内江市第二人民医院	蒋鸥	中国	四川省	内江市
23	中南大学湘雅医院	曾珊	中国	湖南省	长沙市
24	赣南医学院第一附属医院	王祥财	中国	江西省	赣州市
25	中国医科大学附属第一医院	曲秀娟	中国	辽宁省	沈阳市
26	汕头大学医学院附属肿瘤医院	林英城	中国	广东省	汕头市
27	厦门大学附属第一医院	叶峰	中国	福建省	厦门市
28	陕西省人民医院	白俊	中国	陕西省	西安市
29	郑州大学第一附属医院	宗红	中国	河南省	郑州市
30	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
31	天津市肿瘤医院（天津医科大学肿瘤医院）	巴一	中国	天津市	天津市
32	广州医科大学附属肿瘤医院	金川	中国	广东省	广州市
33	复旦大学附属华山医院	钦伦秀	中国	上海市	上海市

2、各参加机构信息

五、伦理委员会信息

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-05-12
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-06-25

六、试验状态信息

1、试验状态

进行中（招募中）

2、试验人数

目标入组人数	国内: 103 ；
已入组人数	国内: 3 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

3、受试者招募及试验完成日期

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-09-03；
第一例受试者入组日期	国内：2021-09-14；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

一项在存在基因突变(BRAF突变)和曾接受药物治疗的中国晚期肠癌并已知情患者中评估两种研究药物的组合(encorafenib和西妥昔单抗)与现行的标准联用的药物(5-flurouracil /叶酸/伊(图2)

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一项在存在基因突变(BRAF突变)和曾接受药物治疗的中国晚期肠癌并已知情患者中评估两种研究药物的组合(encorafenib和西妥昔单抗)与现行的标准联用的药物(5-flurouracil /叶酸/伊 2022-04-20 09:20:06

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