Durvalumab注射液的优势：
用于治疗无法手术切除、但病情在现有放化疗的治疗下没有出现进展的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，或局部晚期或转移性尿路上皮癌
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20180607 |
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| 相关登记号 | CTR20180628 |
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| 药物名称 | Durvalumab注射液 |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 晚期肝细胞癌 |
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| 试验专业题目 | 一项Durvalumab和Tremelimumab作为一线用药治疗晚期肝细胞癌患者的随机、开放性、多中心Ⅲ期研究（HIMALAYA） |
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| 试验通俗题目 | 一线治疗晚期肝癌的三期研究 |
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| 试验方案编号 | D419CC00002 | 方案最新版本号 | 5.0 |
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| 版本日期: | 2019-09-16 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
评估durvalumab 1500 mg + tremelimumab 300 mg×1剂联合治疗或durvalumab 1500 mg单药治疗与索拉非尼400 mg BID相比的安全性和有效性
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 NA岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 根据对肿瘤组织进行的组织病理学检查结果证实为HCC | | 2 | 既往未接受针对HCC的全身性治疗 | | 3 | 针对不可手术切除的HCC，必须满足不适于局部区域治疗。对于局部治疗后出现疾病进展的HCC患者，局部治疗必须在进行本研究的基线影像学扫描≥28天之前已完成 | | 4 | 巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分级（不适于局部治疗）B级或C级 | | 5 | Child-Pugh评分为A类 | | 6 | 入组时ECOG体能状态为0或1 | | 7 | 伴有HBV感染(特征为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性和/或乙型肝炎核心抗体[抗 HBc Ab]，伴HBV DNA可检出[＞10 IU/mL])的患者应按照临床常规进行抗病毒治疗，以确保在入组之前达到充分的病毒抑制(HBV DNA≤2000 IU/mL)。患者必须在研究期间以及最后一次研究药物给药后6个月内保持抗病毒治疗。乙型肝炎核心抗体(HBc)检测呈阳性伴HBV DNA不可检出(＜10 IU/mL)的患者在入组前不需要接受抗病毒治疗。这些患者将每个周期进行检查，以监测HBV DNA水平。如果检测出HBV DNA(＞10 IU/mL)，则将开始接受抗病毒治疗。HBV DNA可检出的患者必须在研究期间以及最后一次研究药物给药后6个月内持续接受抗病毒治疗。 | | 8 | 伴有HCV感染的患者应在入组时确诊为HCV，根据存在可检测到的HCV RNA或抗-HCV抗体（依照当地医疗实践原则治疗该疾病）。 | | 9 | 根据RECIST1.1指南要求，基线时有至少1个病灶(既往未接受过放疗)，能够根据CT或MRI准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm)；且病灶适合反复准确测量。在之前消融术或TACE术后进展的病灶，如果满足以上标准，也可能是可衡量的。 | | 10 | 良好的器官和骨髓功能，定义如下。在开始首次给药的14天内，输血、输注或生长因子支持治疗不满足标准“a”、“b”、“c”和“f”。 a. 血红蛋白 ≥9 g/dL(i.e. 90 g/L); b. 中性粒细胞绝对计数 ≥1000/μL (i.e. 1*10^9/L);c. 血小板计数≥75000/μL(i.e. 75*10^9/L);d. 总胆红素（TBL）≤2.0× ULN;e. AST和ALT ≤5× ULN; f. 白蛋白 ≥2.8 g/dL(i.e. 28 g/L);g. 国际标准化比率（INR） ≤ 1.6;h. 经计算肌酐清除率（CL）＞50 mL/分钟，根据Cockcroft-Gault公式确定（使用实际体重）或24小时尿肌酐清除率 | | 11 | 筛选时年龄≥18岁。 | | 12 | 体重＞30 kg。 | | 13 | 在执行任何方案相关的程序(包括筛选评估)前，获得患者/法定代表人提供的书面知情同意书及任何当地要求的授权(如，美国《健康保险隐私及责任法案》和欧盟[EU]《欧盟数据保护指令》)。 | | 14 | 女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。 | | 15 | 必须有至少12周的预期寿命。 |
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| 排除标准 | | 1 | 参与本研究的计划和/或实施的人员(适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心的员工)。 | | 2 | 既往接受过本研究中的试验用药品分配。 | | 3 | 同时入组另一项临床研究，除非其为观察性(非干预性)临床研究或是处于一项干预性研究的随访期。 | | 4 | 在首次接受研究药物之前的28天内接受研究药物研究。 | | 5 | 既往抗肿瘤治疗引起的任何未消退的毒性，根据国家癌症研究所(NCI)不良事件的通用术语标准(CTCAE)≥2级事件，除脱发、白癜风以及入选标准中限定的实验室检查值以外： ？ 在咨询研究医师后，将按照具体情况具体分析原则评价神经病变≥2及的患者。 ？ 具有不可逆性毒性且预期该毒性在durvalumab或tremelimumab治疗后不会加重的患者，仅在与研究医师商讨后可以入选。 | | 6 | 同时进行化疗、研究药物治疗、生物或激素治疗癌症的患者。同时使用激素疗法治疗非肺癌相关的病症(如，激素替代疗法)可以接受。 | | 7 | 已知对任一研究药物或任一研究药物的辅料过敏。 | | 8 | 在首次接受研究药物之前的28天内放射治疗达到骨髓的30%以上，或进行大范围放射治疗。 | | 9 | 研究药物首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶的局部手术是可以接受的。 | | 10 | 有同种异体移植病史(如肝移植)。 | | 11 | 在过去的12个月内出现肝性脑病病史，或不需要药物预防或控制肝性脑病(如不需要以治疗肝性脑病为目的而使用乳果糖、利福昔明等)。 | | 12 | 临床有意义的腹水定义为在首次计划给药前6个月内，任何腹水需要非药物干预(如穿刺术)保持症状控制。接受利尿剂稳定剂量≥2个月的腹水患者符合入组条件。 | | 13 | 基线影像学检查时有主要门静脉血栓形成(即门静脉主干血栓形成，有或没有血流)的患者。 | | 14 | 活动性或12个月内有记录的GI出血(例如食管静脉曲张或溃疡出血)。(注意：对于有超过12个月GI出血病史的患者，或研究者评估为高风险的食管静脉曲张患者，需要按照机构标准进行充分的内窥镜治疗)。 | | 15 | 患者当前表现出症状性或未经控制的高血压，定义为舒张压＞90 mmHg或收缩压＞140 mmHg。 | | 16 | 任何干扰吞咽药片的疾病、未经控制的腹泻或其他口服治疗的禁忌症。 | | 17 | 活动性或既往有记录的自体免疫性或炎症性疾病(包括炎性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿性血管炎、Graves病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。即使患者近5年内未发生活动性疾病亦不可入组，除非与研究医师商讨，且认为其适合参加该研究。 以下是该标准的例外情况： ？ 白癜风或脱发患者。 ？ 接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退(如，桥本氏甲状腺炎后)。 ？ 不需要全身治疗的任何慢性皮肤病。 ？ 仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者。 | | 18 | HBV与HCV合并感染，或HBV和与丁型肝炎病毒(HDV)合并感染的患者。HBV阳性(存在HBsAg和/或抗-HBcAb，伴HBV DNA可检出；HCV阳性(存在抗HCV抗体)；HDV阳性(存在抗HDV抗体)。 | | 19 | 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，心律失常，ILD，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，下腔静脉血栓形成，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。 | | 20 | 其他原发性恶性肿瘤史，除外以下情况： ？ 以治愈为目的进行治疗、IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。 ？ 具有无生化复发或进展的≤T2cN0M0期前列腺癌病史的患者，以及研究者认为不需要积极干预的患者。 ？ 进行了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣。 ？ 充分治疗的原位癌，无疾病的证据。 | | 21 | 脑膜癌病病史。 | | 22 | 当前或既往有脑转移或脊髓压迫病史。筛选期怀疑有脑转移的患者应在入组研究之前进行脑部MRI(首选)或CT检查，每种检查最好采用静脉内注射造影剂。 | | 23 | 已知的纤维板层样HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌和HCC。 | | 24 | 活动性原发性免疫缺陷病史。 | | 25 | 活动性感染，包括结核病(TB)(临床评估，包括病史、体格检查和影像学检查结果，以及按照当地临床标准进行的TB检查)或人类免疫缺陷病毒感染(人免疫缺陷病毒[HIV]1/2抗体阳性)。 | | 26 | "当前正在使用，或首次研究药物给药之前14天内使用过免疫抑制药物。下列为该标准的例外情况： ？ 鼻内、吸入、局部用类固醇或局部类固醇注射(如关节内注射) ？ 未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗 ？ 类固醇作为过敏反应的预防性用药(如CT扫描前预处理)" | | 27 | 在首次研究药物给药之前的30天内接受过减毒活疫苗。注：患者如果入组，在接受研究药物时以及直至最后一次研究药物给药后30天都不应接受减毒活疫苗。 | | 28 | 从筛选期至末次durvalumab单药治疗后90天或末次durvalumab加tremelimumab联合治疗后180天，妊娠或哺乳期女性患者或不愿进行有效避孕且有生育能力的男性或女性患者。根据患者首选和常规生活方式，在整个治疗期间和洗脱期间不进行性生活是可接受的避孕方法。 | | 29 | 随机分组或治疗前，既往已参加durvalumab和/或tremelimumab临床研究，无论其治疗组分配情况。 | | 30 | 首次接受研究药物给药之前，已经接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4的患者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:Durvalumab注射液
| 用法用量:注射液：规格：500mg/10ml，用法：1500mg 每4周（28填、天）1次注射至疾病进展
| | 2 | 中文通用名:tremelimumab 注射液
| 用法用量:注射液：规格：400mg/20ml，用法：75mg每4周（28填、天）1次注射共4次，联合durvalumab 1500mg 每4周1次注射至疾病进展 或300mg单次注射，联合durvaluamb 1500mg 每4周1次注射至疾病进展
| | 3 | 中文通用名:NA
英文通用名:durvalumab
商品名称:Imfinzi | 剂型:注射剂
规格:500mg/瓶、50mg/ml
用法用量:剂量1500mg/次
用药时程:每4周1次，直至出现确定的PD、不可接受的毒性或符合任意停药标准。 | | 4 | 中文通用名:NA
英文通用名:Tremelimumab
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:400mg/瓶、20mg/ml
用法用量:剂量300mg/次
用药时程:1次给药 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:索拉非尼片（商品名：多吉美，英文名：sorafenib)
| 用法用量:片剂，200mg/片，用法：200mg*2每天400mg（28天一个周期），口服至疾病进展
| | 2 | 中文通用名:甲苯磺酸索拉非尼片
英文通用名:Sorafenib
商品名称:多吉美 | 剂型:片剂
规格:200mg/片
用法用量:剂量400mg/次，BID
用药时程:每日给药，直至出现PD、不可接受的毒性或其他任何符合停药标准 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 旨在评估durvalumab 1500mg加tremelimumab 75mgx4次与索拉非尼400mg BID相比的总生存期 | 试验结束 | 有效性指标 | | 2 | 不良事件和实验室检查结果 | 试验结束 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 旨在评估durvalumab 1500 mg加tremelimumab 300 mg×1次联合治疗与索拉非尼 400 mg BID相比总生存期 | 试验结束 | 有效性指标 | | 2 | 旨在评估durvalumab 1500 mg单药治疗与索拉非尼 400 mg BID相比总生存期 | 试验结束 | 有效性指标 | | 3 | durvalumab 1500mg与索拉非尼400mg BID相比的总生存期 | 试验结束 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 中国人民解放军第八一医院（中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区） | 秦叔逵 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 2 | Tom Baker Cancer Center | V Tam | 加拿大 | AB | Edmonton |
| 3 | CHU de poitiers | D Tougeron | 法国 | NA | Poitiers Cedex |
| 4 | Universitaetsklinikum | M Bitzer | 德国 | NA | Tuebingen |
| 5 | Prince of Wales Hospital | S Chan | 中国香港 | New Territories | Hong Kong |
| 6 | Hanoi K Institute | T V Dao | 越南 | NA | Hanoi |
| 7 | Sri Venkateshwara Hospital | S C T | 印度 | Karnataka | Bangalore |
| 8 | IRCCS Ospedale San Raffaele | L Gianni | 意大利 | Milano | Milano |
| 9 | Musashino Red Cross Hospital | M Kurosaki | 日本 | Tokyo | Musashino-shi |
| 10 | Russian Oncological Ctr | V Breder | 俄罗斯 | Moskva | Moscow |
| 11 | Asan Medical Center | Y Kang | 韩国 | NA | Seoul |
| 12 | Pamplona,Clin.Univ.Navarra,Onc | B Sangro | 西班牙 | Navarra | Pamplona |
| 13 | Taipei Veterans General Hosp | Y Chao | 中国台湾 | 台北 | 台北 |
| 14 | King Chulalongkorn Memorial H. | S Tanasanvimon | 泰国 | Thailand | Bangkok |
| 15 | Kyiv City Clinical Onco Center | N Voitko | 乌克兰 | NA | Kyiv |
| 16 | Memorial Sloan Kettering | G Abou-Alfa | 美国 | NY | New York |
| 17 | Hospital de Base | G C Girotto | 巴西 | Sao Paulo | Sao Jose do Rio Preto |
| 18 | 首都医科大学附属北京友谊医院 | 曹邦伟 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 19 | 中国人民解放军总医院第五医学中心 | 何卫平 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 20 | 中南大学湘雅三医院 | 曹培国 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 21 | 北京肿瘤医院 | 刑宝才 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 22 | 四川大学华西医院 | 易成 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 23 | 南方医科大学南方医院 | 郭亚兵 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 24 | 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 25 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 白玉贤 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 26 | 复旦大学附属中山医院 | 任正刚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 27 | 西安交通大学第一附属医院 | 李恩孝 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 28 | 第四军医大学唐都医院 | 张贺龙 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 29 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 袁响林 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 30 | 首都医科大学附属北京佑安医院 | 闾军 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 31 | 广东省人民医院 | 陈晓明 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 32 | 广西医科大学附属肿瘤医院 | 李永强 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 33 | 浙江省肿瘤医院 | 应杰儿 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 34 | 中山大学肿瘤防治中心 | 陈敏山 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 35 | 大连医科大学第一附属医院 | 刘基巍 | 中国 | 辽宁省 | 大连市 |
| 36 | 湖南省肿瘤医院 | 王伟 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 37 | 安徽医科大学第二附属医院 | 陈振东 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 38 | 中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院 | 陈曦 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 39 | 吉林大学第一医院 | 李薇 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 40 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 赵宏 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 41 | 福建医科大学孟超肝胆医院 | 李海涛 | 中国 | 福建省 | 福州市 |
| 42 | 上海市公共卫生临床中心 | 黄杨卿 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 43 | 安徽省立医院 | 潘跃银 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 44 | 湖北省肿瘤医院 | 张峰 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 45 | 宜宾市第二人民医院 | 雷开健 | 中国 | 四川省 | 宜宾市 |
| 46 | 内江市第二人民医院 | 蒋鸥 | 中国 | 四川省 | 内江市 |
| 47 | 中南大学湘雅医院 | 张莹莹 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 48 | 武汉市中心医院 | 朱岭 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 49 | 苏州大学附属第一医院 | 朱晓黎 | 中国 | 江苏省 | 苏州市 |
| 50 | 河南省肿瘤医院 | 胡鸿涛 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 51 | 南昌大学第一附属医院 | 黎军和 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2018-01-29 |
| 2 | 中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-04-27 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 380 ； 国际: 1310 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 1 ； 国际: 1310 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2020-11-10； 国际：2017-10-11； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2020-11-13； 国际：2018-01-16； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； 国际：登记人暂未填写该信息； |
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